陈家伟 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院专家室

胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖产生、输出增加，使血糖浓度升高，导致2型糖尿病。保护胰岛功能对于糖尿病及其并发症的控制、延缓很重要，因此肠促胰岛素分泌对糖尿病的发生、发展很关键。β细胞对葡萄糖代谢非常重要，在肥胖－胰岛素抵抗时，β细胞通过再生和新生而肥大，细胞数量增加；在2型糖尿病、饥饿状况下则有β细胞萎缩和死亡（凋亡和坏死）。糖尿病患者可出现β细胞功能进行性衰竭、凋亡增加、容量减少；IFG、2型糖尿病患者及其一级亲属、多囊卵巢综合征患者存在β细胞功能异常，表现为对葡萄糖水平的急性胰岛素分泌反应与胰岛素敏感性指数之间呈双曲线的变动。正常人胰岛β细胞胰岛素分泌很合适，使血糖控制平稳，而IGT、糖尿病患者的胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性下降，故胰岛素分泌反应减弱。由此可见，胰岛β细胞量与质（质量块mass）的改变影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，二者为糖代谢、脂代谢异常的基础。

血糖、胰岛素和胰升糖素在正常人是协调一致的，在糖尿病患者则不一致，故治疗上主要是采取各种措施使三者重新协调。从1922年应用动物胰岛素使垂危的糖尿病患者奇迹般地挽回生命开始，胰岛素不断更新，如人胰岛素、胰岛素类同物、吸入型胰岛素，迄今胰岛素在糖尿病治疗中仍保持其优势。传统口服降糖药有磺酰脲类、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等，而近年推出的GLP-1激动剂及其衍生物、DPP-4抑制剂作为2型糖尿病治疗的新举措也很引人注目。

GLP-1为肠促胰岛素，进食后回肠粘膜上皮L细胞可分泌GLP-1。GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌；减少肝糖产生和输出；延缓胃排空速度，增强饱腹感以减少摄食，减轻体重；提高胰岛素敏感性；促进β细胞新生、再生和增生。总之GLP-1可以促进胰岛素生物合成和分泌，提高β细胞敏感性，改善β细胞功能从而纠正血糖水平。正常人餐后胰岛素分泌主要是由肠促胰岛素引起，而2型糖尿病患者餐后肠促胰岛素分泌较少，血清胰岛素和C肽水平也相应较低；GLP-1分泌减少使β细胞对GLP-1敏感性下降，故GLP-1分泌减少被认为是胰岛β细胞功能减退的重要因素，恢复GLP-1的作用有助于改善糖耐量。研究表明，GLP-1确实可以提高2型糖尿病患者的胰岛素分泌、降低胰升糖素水平，使血糖浓度下降、餐后血糖趋于平稳，且呈剂量依赖性。GLP-1持续治疗6周后，HbAlc降低了1.3%。GLP-1对心血管也有保护作用：将心肌GLP-1受体敲除可导致左心室收缩和舒张功能障碍；GLP-1具有降压功效并能改善慢性心衰狗的心肌功能，减少血管成形术后的心肌缺血/再灌注损害；对急性心肌梗死患者，GLP-1可提高左室射血分数；对2型糖尿病伴冠心病者，GLP-1可改善血管内皮功能。

但是，GLP-1可被DPP-4（二肽酰酶4）迅速降解并由肾清除。GLP-1半衰期仅为1～2分钟，为延长其半衰期，增强生理作用可采取：①应用不易被灭活的稳定性GLP-1受体激动剂如Exendin及其衍生物（GLP-1类似物）；②将GLP-1与大分子蛋白质（白蛋白）通过共价或非共价键方式结合从而延长其半衰期；③利用口服吸收小的活性分子抑制DPP-4的活性或将DPP-4与缬氨酸-pyrrolidide构成复合物，从而抑制DPP-4的作用，例如DPP- 4类药物 Vildagliptin（LAF237）、Sitagliptin（MK-0431）与磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和胰岛素合用时，可降低AlC达3%之多。

Liraglutide为GLP-1第二代制剂，它是GLP-1拟似物，选择性抑制DPP-4活性并呈剂量依赖性，从而提高GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽）水平，降低空腹及餐后血糖浓度。口服1次/日，单独使用，可使HbA1c降低1.7%；也可与二甲双胍、噻唑烷二酮类合用，则效果更为明显。

此类药物存在的问题：①Exendin的抗原性和其他作用？②DPP-4抑制剂的作用机制？③β细胞的保护作用是否确实无疑？④肠促胰岛素的拟似剂和增强剂二者合用，效果如何？