权衡利弊，合理使用胰岛素

《国际糖尿病》： 请您简要谈一谈如何把握胰岛素的使用时机？

苏本利教授：我使用胰岛素比较保守。如果患者血糖非常高，已经产生了β细胞毒性，这时毋庸置疑应该使用胰岛素治疗。但必须密切监测血糖变化，一旦葡萄糖毒性解除，β细胞恢复对葡萄糖的敏感性，就应及时调整胰岛素剂量甚至改用口服降糖药，以避免低血糖的发生。尽管短期应用胰岛素治疗对心血管有益，但长期胰岛素治疗对心血管的利弊尚无定论。

对于肥胖患者，除非血糖特别高，否则不赞成使用胰岛素。在没有口服降糖药的禁忌证时，我更主张选择口服降糖药，尤其是胰岛素增敏剂或改善其敏感性的药物如双胍类药物、阿卡波糖类药物。糖尿病防治中，最重要的是生活方式的改变。因为只有调整了最基本的诱因，才可能使糖尿病患者得到更理想的治疗。通过突然增加胰岛素剂量来调整血糖，会人为造成高胰岛素血症，并可能由此带来不良后果，因此胰岛素使用要慎重。

《国际糖尿病》： 有人通过做血糖监测曲线观察到长效胰岛素可以显著降低部分糖尿病患者的餐后血糖，对此怎么解释？怎么评价长效胰岛素的降糖作用？

苏本利教授：选择长效胰岛素的前提是患者有一定的胰岛功能，以保证足够的餐后胰岛素分泌水平，因此对1型糖尿病，这种方案是绝对不行的。长效胰岛素降低餐后血糖并不是因其对餐后血糖有直接作用，而是通过β细胞的两个机制实现的，一是长效胰岛素使整体血糖水平下降，餐后血糖也随之下降；二是原来的葡萄糖毒性使胰岛β细胞对高血糖的反应性下降，而整体血糖下降后，β细胞的葡萄糖毒性减轻，对餐后高血糖反应性增强。因此对于某些2型糖尿病患者，尤其是早期患者，单纯在空腹时给一次长效胰岛素就可以使全天血糖达标。

然而血糖达标并不等同于达到正常，我们所说的达标是指空腹血糖在6.0 mmol/L以下；餐后2小时血糖在8.0 mmol/L以下，但这不是生理的血糖水平。真正的生理状态下，血糖在餐前餐后没有太大改变，空腹血糖很少超过5.6 mmol/L，一般在5.0 mmol/L左右；餐后血糖也在这个范围内，很少超过6.0 mmol/L。因此，所谓“一次长效胰岛素可以控制空腹和餐后血糖”实际上是使血糖达标。

《国际糖尿病》： 与短效胰岛素相比，超速效胰岛素有何优势？

苏本利教授： 餐前胰岛素升高得越快，对餐后血糖就控制得越好，这是一个不争的事实。与常规短效胰岛素相比，超速效胰岛素吸收更快，故对餐后血糖控制更好。

此外，常规胰岛素有个很大的缺陷，即在餐后血糖控制不理想的情况下若加用短效胰岛素，可能会引起下次餐前的低血糖；而超速效胰岛素在体内的生物利用时间仅有两个小时，所以很少引起餐前低血糖，这也是其优势之一。

《国际糖尿病》： 据报道预混胰岛素控制血糖并不是很理想，但目前仍被普遍应用。在这方面应该如何权衡？

苏本利教授：目前预混胰岛素有两种，一种是常规的，一种是超速效的预混胰岛素。普通预混胰岛素存在用量大和降糖作用欠佳的缺陷，尽管如此仍被应用是为了兼顾血糖控制和使用方便。注射次数越少，患者依从性越好。因为一天两次胰岛素比一天四次更方便患者工作，而且减少了注射胰岛素的疼痛。但是就血糖控制来说，两次胰岛素比四次胰岛素要差，而优于一次胰岛素。

至于超速效预混胰岛素，因为早晚餐在家进行而食量相对较大，故预混胰岛素中的超速效胰岛素可以较好的控制早晚餐后血糖；预混中的中效胰岛素可以控制午餐后血糖，因午餐后血糖对胰岛素最敏感，故少量中效胰岛素就足以控制午餐后血糖。

总之，两次胰岛素使用方便，对大多数2型糖尿病患者来说都非常理想。只有对1型糖尿病患者或血糖波动大、对胰岛素非常敏感的患者，则可能需要四次胰岛素方案，即三餐前均注射短效或超速效胰岛素，晚上睡前注射中效胰岛素。

依据国情，因人而异治疗糖尿病

《国际糖尿病》： 以往对新诊断2型糖尿病的治疗方案是先生活方式干预，随后药物治疗。目前ADA指南是一旦诊断2型糖尿病，即以生活方式加二甲双胍治疗，您对这种治疗方案有何看法？这种治疗方案是否适合于我国的人群？

童南伟教授： 我本人并不赞同这种方案。所有关于二甲双胍有效的循证医学证据中，BMI基本上都在26kg/m2以上。美国的2型糖尿病患者大都肥胖，他们的BMI平均为30~32 kg/m2，因此首选二甲双胍治疗是比较合适的；而中国则不同，非肥胖的2型糖尿病患者很多，所以不适合首选二甲双胍。IDF的2型糖尿病指南，还有2005年全球专家的共识，都是以BMI作为一个基本的出发点：BMI比较大的患者可以首选二甲双胍。虽然生活方式干预加药物治疗作为一线方案在好几年前就已经提出来了，现在也达成了共识，但关键在于，无论胖瘦，一律用二甲双胍治疗，这点肯定不对。二甲双胍对不胖的患者基本无效，而且会使患者越来越瘦，对治疗失去信心。另外我们不知道患者究竟是因二甲双胍消瘦，还是因潜在其他疾病消瘦，因此可能耽误病情。因此我认为，二甲双胍的使用要因人而异。

李焱教授： 现在，2型糖尿病发病机制存在东西方差异这一观点越来越得到重视。越来越多的证据显示，我国乃至亚洲地区的发病略不同于西方，而且糖尿病并发症都存在着种族的差异。ADA对2型糖尿病的定义是强调在胰岛素抵抗的背景下，β细胞功能减退所导致的血糖异常；但是在IDF和WHO的定义里，2型糖尿病有两个亚型：一个是以胰岛素抵抗为主伴有不同程度的β细胞功能减退；另一个是以β细胞功能减退为主伴有不同程度的胰岛素抵抗。所以IDF指南认为对于BMI大于25 kg/m2和小于25 kg/m2的患者，初始治疗方案不同：前者使用二甲双胍；后者使用促胰岛素分泌剂。
因为美国与欧洲地区的2型糖尿病患者大多肥胖、超重，所以一经诊断只要没有禁忌证就可以使用二甲双胍，但是对于以β细胞功能减退为特点或者说非超重、肥胖的人群，这种治疗是否合适呢？我个人认为还有待商榷。值得注意的是ADA、EASD指南针对的都是特殊种群，鉴于2型糖尿病发病机理甚至并发症存在种族差异性，我个人更加推崇IDF全球指南，这是针对全球范围的指南。

关注血糖，关注血管病变

《国际糖尿病》： 血糖水平与血管并发症之间的关系如何？有些研究表明一些降糖药可延缓糖尿病的发生，那有没有证据表明它们可以同时降低微血管并发症，并对心血管疾病一级预防或二级预防有益处？
　　
童南伟教授：人为规定11.1 mmol/L作为诊断糖尿病的切点，是因为发现糖负荷试验2小时血糖大于11.1 mmol/L的人群微血管病变明显增加，故以11.1 mmol/L即是否发生微血管病变作为糖尿病和IGT的切点，换句话说绝大多数的微血管病变发生在高血糖阶段。当然，现有证据表明在IGT阶段也有微血管病变发生，但发生率非常小。但是大血管病变如心血管疾病则不同，有证据表明在IGT阶段，心血管事件的发生率就已明显增加。到目前为止，已发现正常人、IGT或是糖尿病患者，餐后血糖与心血管疾病及其死亡事件之间的关系密切，较空腹血糖或糖化血红蛋白与之更为密切。体外实验也显示，餐后血糖的波动会加重内皮功能异常、内皮细胞凋亡，促进氧化应激产生等，比持续高血糖对内皮细胞危害更大。

根据降糖药物循证医学的证据，到目前为止，干预IGT向2型糖尿病发展，可以使用DPP研究中的二甲双胍、STOP-NIDDM研究中的α-糖苷酶抑制剂即阿卡波糖，还有DREAM研究中的罗格列酮。毫无疑问，它们都能够延缓或者减少2型糖尿病的发生。至于降糖药对心血管的益处，到目前为止，只有STOP-NIDDM研究显示心梗或其他心血管事件的发生减少。但要注意的是，它的阳性例数非常少，所以有些学者认为还需进一步研究，以确定降低餐后血糖是否可以减少心血管事件。至于DPP（二甲双胍）和DREAM（雷米普利、罗格列酮）研究，都未显示这两种药物能减少IGT人群发生心血管事件。　
　
正在进行的试验有多中心的NAVIGATOR临床研究，主要目的为评价长期服用那格列奈和（或）缬沙坦是否可延缓IGT患者进展为糖尿病，同时观察对心血管的作用。我推测此研究可能会得出阳性结果，与DREAM试验研究相比，ARB可能较ACEI效果好，因为ACEI类药物会产生醛固酮“逃逸现象”，而ARB很少发生这些现象。

对此，我国即将启动一项新的ACE研究，大概在2013年左右出结果。此研究针对确诊冠心病同时合并IGT的人群，通过α-糖苷酶抑制剂干预其餐后血糖，观察是否会减少心血管事件以及由此带来的死亡。

IDF和ADA对糖尿病的预防都是有专家共识的。预防的首要目的是减少糖尿病，最终目的是减少心血管疾病。IDF和ADA都认为药物干预预防不应作为常规手段，因为改变生活方式是最廉价、最安全的。但这种生活方式治疗有很多问题，达标是指半年以内体重减少至少5%以上，这很难达到，而且不容易坚持却很容易反弹。我赞同ADA的观点。ADA网站上有与糖尿病预防相关的PHD（personal health decision），即个人对健康的需求，这对选择何种治疗方式最重要。如果治疗对象有条件且要求很高，就可以早期用药；否则可以先干预生活方式，再进行药物治疗。

苏本利教授： 虽然IGT或糖尿病与大血管疾病有共同的发病机制，即共同土壤学说，但到目前为止除了有研究表明曲格列酮停药后8个月仍有作用外，其他药物干预研究都未显示停药后的后续作用，所以我认为单纯用药物干预IG