李宏亮　卫生部中日友好医院内分泌科

胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能减退是2型糖尿病(T2DM)发病的两个关键因素，但T2DM的病因和发病机制尚未完全阐明。近年来众多证据表明，肥胖伴有细胞应激和炎症信号通路的激活，并提出氧化应激学说、炎症病因学说等，且2004年"氧化应激"及2007年“炎症”学说相继获得ADA大奖。近期研究发现，内质网应激与糖尿病IR和β细胞功能减退密切相关，这也是此次ADA研究热点之一。内质网学说能否获得下一个ADA大奖呢？这个问题备受关注。

氧化应激与2型糖尿病

2004年6月，第64届ADA Banting奖获得者Brownlee教授阐明了高血糖诱导的氧化应激，是发生糖尿病并发症的共同病理生理通路。糖尿病患者持续的高血糖水平，诱导细胞内产生大量反应性氧化产物（ROS），并最终导致细胞损伤。现认为T2DM时高血糖症诱导氧化应激，而后者参与了胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗的发生发展。

氧化应激损伤胰岛β细胞的具体机制目前尚不完全清楚。研究发现ROS可导致PDX-1mRNA表达降低，诱导PDX-1合成减少，从而使胰岛素合成减少。ROS对PDX-1基因表达及其活性的影响主要是通过激活JNK通路而实现的。此外，ROS可减少血浆还原型谷胱苷肽水平，损伤胰岛β细胞膜的结构和功能，减少胰岛素的分泌。UCP-2可减少ROS生成，故诱导UCP2表达上调可降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌。ROS也可通过细胞膜脂质过氧化及影响线粒体ATP生成，使细胞内游离钙离子增加，进而激活磷脂酶促进膜磷脂分解，并激活脂加氧酶和环加氧酶形成具有高度生物活性的炎性介质，最终导致β细胞损伤调亡。

氧化应激时被激活的多种应激敏感通路可能与外周组织胰岛素抵抗发生有关，如NF-κB、PI-3K、MAPK及JNK通路等。尤其近来发现在中国仓鼠卵巢细胞中，氧化应激活化的JNK通路可增加IRS-1的丝氨酸磷酸化，并抑制胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化，从而抑制胰岛素信号转导通路。另外TNFα是一种致炎因子，能导致ROS升高，使用ROS清除物质可减轻胰岛素抵抗，过度表达ROS清除物质可提高胰岛素敏感性。有关机制仍需进一步探讨。

炎症反应与2型糖尿病   

20007年第67届ADA授予Gokhan S.Hotamisligil博士杰出科学成就奖，其演讲题目是《肥胖和糖尿病的炎症基础》。
报告阐述了肥胖、炎症及胰岛素抵抗之间的关系，提出有望将炎症分子作为一些代谢病，如肥胖病、糖尿病、动脉粥样硬化，非酒精性脂肪肝炎的治疗靶点

内质网应激与2型糖尿病

内质网（ER）是真核细胞蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。内质网应激（ERS）是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位，也是今年ADA大会研究热点。

胰岛β细胞具有高度发达的内质网，过度的ERS可能导致β细胞功能受损，甚至凋亡。Scheuner D等研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在严重的β细胞缺乏，胰岛素含量显著降低，从而提示eIF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。ERS通过CHOP、JNK和Caspases途径介导的β细胞调亡是糖尿病发病的另一重要机制。研究发现杂合子Akita小鼠，由于胰岛素基因突变干扰了胰岛素二硫键的形成，使蛋白错误折叠，加重内质网应激，诱导CHOP表达增强，导致β细胞调亡；而在CHOP敲除小鼠中诱导Akita突变后，可保护β细胞数目并延迟高血糖的发生。

Ozcan U等发现肝细胞发生ERS时IRS-1的酪氨酸磷酸化明显降低，而JNK依赖性的丝氨酸磷酸化是升高的；阻断JNK通路后，可逆转ERS引发的上述变化，提示ERS可通过促进JNK依赖性的IRS-1丝氨酸磷酸化而影响胰岛素的受体信号通路，导致胰岛素抵抗。进一步说明ERS可通过JNK通路活化导致细胞胰岛素受体信号通路抑制。氧调节蛋白150（ORP150）是一种内质网分子伴侣，研究表明ORP150可保护细胞免受ERS所致损伤。

JNK通路与2型糖尿病

氧化应激、炎症反应及ERS导致T2DM胰岛β细胞功能损伤和外周胰岛素抵抗的机制均十分复杂，有许多的因子和通路被激活并发挥作用，而ERS、氧化应激及炎症反应均可通过诱导活化JNK通路参与T2DM的发生发展，阻断JNK通路可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。

Kaneto H等发现在体外诱导小鼠胰岛发生氧化应激，JNK通路首先被活化，诱导PDX-1活性降低，抑制胰岛素基因转录，造成了β细胞功能受损。Kaneto等还构建一种JNK抑制性多肽，经腹腔注射到C57BL/KsJ-db/db鼠体内，发现接受JHTF处理鼠的非空腹血糖水平明显降低。目前认为JNK通路活化参与了肥胖及糖尿病外周组织胰岛素抵抗的发生。Hirosumi J等将高脂喂养肥胖鼠的JNK基因敲除后，发现其同野生型鼠比较，IRS-1丝氨酸磷酸化水平降低，胰岛素敏感性增加，提示阻断JNK通路可减轻胰岛素抵抗并改善糖耐量，这是一种糖尿病治疗的潜在性途径。

展望

总之，氧化应激、炎症反应及ERS在糖尿病发病中均起了重要作用，随着ERS学说研究的不断深入、完善，糖尿病发病的新机制可能被揭示，我们相信该学说最有可能获得下一个ADA大奖。另外，JNK通路是上述三者的共同通路，抑制JNK通路能够改善β细胞合成分泌胰岛素的功能，并可能改善胰岛素抵抗，从而可能成为糖尿病治疗的潜在性靶点