引言

传统内分泌理论将胰高血糖素定义为升糖“反派”，但近年临床前与临床数据形成矛盾：GCGR/GLP-1R双重、三重激动剂，如玛仕度肽（Mazdutide）、Retatrutide、Survodutide等可同步降糖、减重、改善脂肪肝。这样一种升糖激素与肠促胰素联用反而实现代谢全面获益的现象，形成“胰高血糖素激动悖论”。

2026年ADA年会围绕该悖论开设专题辩论，两大权威学者Ralph A. DeFronzo教授（现代糖尿病病理生理学的奠基人之一）与Kirk M. Habegger博士（UAB医学院内分泌、糖尿病与代谢学系教授）正面交锋，从病理、基础机制层面展开论述。本文梳理整场辩论核心观点，并特邀北京大学人民医院纪立农教授结合其牵头完成的玛仕度肽系列中国Ⅲ期临床研究，从内分泌临床视角展开专业点评，为双靶点药物临床应用提供理论与本土依据。

胰高血糖素受体激动：

降糖治疗中是“友”还是“敌”

围绕本次辩论核心议题[1]，两位学者分别从基础科学、临床病理两大维度立论，既存在核心分歧，也达成多项行业共识。

一、DeFronzo教授立论：糖尿病状态下胰高血糖素是致病“敌人”

DeFronzo立足人体病理证据，提出胰高血糖素符合糖尿病发病的因果判定标准。

第一，2型糖尿病（T2DM）患者空腹胰高血糖素显著升高，与肝脏葡萄糖生成、空腹血糖高度相关；抑制内源性胰高血糖素后，肝脏异常糖输出与空腹血糖同步下降。第二，健康人持续输注生理浓度胰高血糖素，可诱发肝、骨骼肌双重胰岛素抵抗，复刻T2DM核心代谢缺陷，明确二者存在因果关系。第三，多款GCG受体拮抗剂的研究显示：阻断胰高血糖素受体可剂量依赖性降低糖化血红蛋白、空腹血糖。

针对双靶点药物的优异疗效，DeFronzo给出机制解释：GCGR激动带来的升糖作用并未消失，只是被GLP-1介导的胰岛素大量分泌抵消。胰岛素充足的前提下，胰高血糖素促进脂解、提升能量消耗、改善肝脂沉积、放大胰岛旁分泌的获益效应才能充分显现。他同时提出警示：单独激动GCGR会加重高血糖与胰岛素抵抗；单纯长期阻断GCGR通路，会诱发胰岛α细胞增生、肝脏脂肪堆积，无法作为长期单药治疗手段。

二、Habegger博士立论：胰高血糖素是条件性代谢“盟友”

Habegger提出，两大固有假设存在明显局限。其一，慢性胰高血糖素升高不等于糖尿病。α细胞特异性TSC2敲除小鼠终身维持高胰高血糖素水平，但其葡萄糖耐量优于普通小鼠；对大鼠、健康人持续输注胰高血糖素，仅出现一过性血糖上升，机体可通过胰岛素代偿快速恢复稳态，长期干预反而提升整体胰岛素敏感性（图1）[2]。

图1. αTSC2KO小鼠持续高胰高血糖素水平与改善的糖耐量表现

其二，药物性GCGR激动，和糖尿病患者病理性高胰高血糖素并非同一概念。肝细胞内存在GCGR与胰岛素受体的协同信号轴，胰高血糖素可激活mTORC2通路，上调胰岛素下游AKT蛋白磷酸化水平，强化肝脏对胰岛素的应答能力。该协同效应依赖完整肝脏GCGR表达，肝脏特异性敲除GCGR后，这一胰岛素增敏作用会完全消失。

人类遗传学证据进一步提示完全阻断GCGR的远期风险（图2）[3]：GCGR基因纯合突变人群会出现早发重度非酒精性脂肪肝，中年可进展为T2DM，说明完整的GCGR信号是维持肝脏脂质稳态的必要条件。持续给予GCGR激动剂还存在远期“代谢遗留效应”，即停药后数周，实验动物肝脏胰岛素敏感性仍维持在较高水平。将GCGR激动剂与GLP-1R激动剂联合使用时，降糖、控糖、抑制内源性糖异生的效果会进一步叠加，提供额外代谢获益。

图2. GCGR基因缺陷致早发性肝脂肪变性的遗传与功能验证示意图

三、双方共识与辩论收尾交锋

整场辩论后，两位专家达成以下统一认知：

胰高血糖素的最终代谢效应，取决于体内胰岛素储备与作用水平。胰岛素缺乏/重度抵抗状态下，胰高血糖素升糖危害突出；胰岛素作用充足时，脂解、增敏、护肝等获益成为主导。

双靶点及三靶点激动剂的临床获益，依托GLP-1中和GCG的短期升糖作用，同时充分释放胰高血糖素的多重代谢优势。

长期、完全阻断GCGR通路存在肝脏相关安全隐患，不推荐作为单药治疗方案。

现有临床研究尚未单独剥离GCGR通路在多靶点制剂中的独立增益，仍是领域待完善研究方向。

专家点评

站在临床内分泌诊疗视角复盘本次ADA辩论，其核心价值在于打破“胰高血糖素=升糖有害激素”的固有认知。从核心逻辑来看，两位学者虽切入点不同，但均认可适度GCGR激动可带来减重、改善肝脂、提升胰岛素敏感性的额外获益。另一方面，双靶点制剂同步激活GLP-1与GCG两条通路，GLP-1促进胰岛素分泌，抵消GCG短期升糖作用；GCG促进肝脏脂肪分解、改善肝脏脂肪代谢。本土人群研究（GLORY-1、GLORY-2）结果显示[4,5]，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽可实现显著减重，同步缩减腰围、臀围，并明显降低肝脏脂肪蓄积，高度适配我国超重、肥胖人群腹型肥胖突出、合并多重代谢紊乱的疾病特征。该系列临床结论，也与本次ADA辩论提出的GCGR调控肝脏脂质稳态的机制观点相互印证。这次ADA会议期间，DREAMS-3试验结果公布[6]，该研究直接对比了玛仕度肽与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽，结果显示GCG/GLP-1双受体激动剂在实现降糖+减重上明显优效于单靶点GLP-1R激动剂，直观证明GCGR激动叠加后额外的代谢增益，呼应Habegger提出的胰高血糖素独立增敏、提升能量消耗作用。

本次ADA这场辩论对临床工作具备明确指导意义：单纯抑制胰高血糖素并非代谢疾病最优治疗思路，GCGR适度激动联合GLP-1R激动剂是肥胖合并T2DM、非酒精性脂肪肝更优方案。纪立农教授团队输出的中国人群证据，弥补了欧美研究人群特征局限，印证双靶点联合治疗的临床价值，同时让中国代谢领域临床证据走在全球前列。

参考文献

[1] The Glucagon Agonism Paradox: Friend or Foe in the Fight against Hyperglycemia? ADA 2026,IP-DB01-1

[2] Nadejda Bozadjieva-Kramer and Ernesto Bernal MizrachiDiabetes et al.2021

[4]Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025;392 (22):2215-2225.

[5] Leili Gao, et al. Treatment With 9-mg Mazdutide for Weight Reduction in Chinese Adults With Obesity: The GLORY-2 Randomized Clinical Trial. JAMA . 2026 Jun 7.

[6] Luo Y, Jiang H, Shi B, et al. Mazdutide versus Semaglutide for the treatment of type 2 diabetes and obesity: Rationale, design and baseline data of DREAMS-3 phase 3 trial. Contemp Clin Trials. 2026;160:108150.

审批编号：ZC202607150001

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