学术讲座：

从屏障进化到“隐形伤口”

屏障功能：生命演化与糖尿病并发症的共同基石

Sen教授开篇从进化视角切入，指出屏障功能是生命从单细胞向多细胞演化时最早发展的系统之一，其核心在于区分“自我”与“外界”，维持内环境稳定。在秀丽隐杆线虫和斑马鱼等模式生物中，单纯高糖暴露即可诱发全身性屏障功能衰竭——表现为肠道渗漏、病原易感、寿命缩短及低度炎症（线虫），以及血脑屏障和血视网膜屏障通透性增加、神经炎症和发育缺陷（斑马鱼）。在人类，屏障功能障碍则广泛参与糖尿病视网膜病变（黄斑水肿、血视网膜屏障受损）、糖尿病肾病（足细胞损伤、基底膜改变）、糖尿病肠病（肠道渗漏），甚至血睾屏障和胎盘屏障的损伤也与之相关。

皮肤屏障：从南丁格尔的远见到“特应性进程”

聚焦于皮肤，Sen教授引用了1859年南丁格尔的论述：“经皮肤中毒与经口中毒一样确定，只是作用更为缓慢。”皮肤屏障失效不仅导致局部创面问题，更通过慢性低度炎症、免疫超负荷和“生命力降低”影响全身。2006年《自然·遗传学》研究发现，皮肤丝聚蛋白突变导致屏障缺陷，进而触发“特应性进程”——过敏原渗透、抗原呈递、Th2免疫应答、IgE产生和肥大细胞致敏，最终引发过敏性炎症和继发性哮喘，并加重心血管疾病风险。近年数据更显示，皮肤屏障受损可直接助长中枢神经系统炎症。因此，将DFU视为单纯的局部“孔洞”是错误的；不愈合的伤口实质上反映了整体健康状况的恶化。

生物膜与“隐形伤口”：屏障功能丧失而不自知

Sen教授团队在猪模型中发现，生物膜感染并不影响肉眼可见的伤口闭合率（闭合曲线几乎重叠），但显著损害了皮肤屏障功能——表现为经表皮水分流失（TEWL）持续升高[1]。这种“外观闭合、功能开放”的状态被形象地称为“隐形伤口”。机制上，生物膜特异性上调铜绿假单胞菌神经酰胺酶近千倍，降解宿主组织蛋白，同时通过激活miR-146a和miR-106b沉默紧密连接关键蛋白ZO-1和ZO-2，从而阻断屏障自我修复；基因突变实验证实，敲除细菌丝氨酸蛋白酶基因后，上述病理过程完全消失[1,2]。

TEWL：预测复发的新指标

在多中心研究中，Sen团队对72例患者进行初步观察，发现闭合时TEWL较低的伤口更易维持闭合，而TEWL高者则倾向复发[3]。随后，美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）糖尿病足联盟的TEWL研究（纳入418例患有糖尿病且近期DFU已愈合的成年受试者，随访16周）进一步验证：闭合时TEWL>30.05 g/m-2·h-1的患者，DFU复发比值比为2.7（相较于TEWL≤30.05 g/m-2·h-1者）；即使在2周内即复发的患者中，其闭合时TEWL亦显著更高[4]。更令人关注的是，Sen团队一项尚待发表的研究针对206例无活动性溃疡的糖尿病患者足底负重区的40周前瞻性研究显示，在18例复发溃疡中，TEWL在溃疡出现前至少4个月（多数为6个月）即已显著升高，提示存在4~6个月的干预窗口期[5]。这些证据强有力地支持将TEWL作为功能性伤口闭合的生物标志物，并为早期预警和预防性干预提供了依据。

新设备开发与临床转化

鉴于现有TEWL设备主要面向皮肤病学，Sen教授团队正联合工程团队研发专用于伤口床检测的便携设备，原型机已问世，预计2026年夏季在UPMC系统内20家医院开展测试，并计划推向主流临床实践。

现场采访：

对话Chandan K. Sen教授

Chandan K. Sen教授：首先，我并非否定既往关于缺血和外周血管病变的认知——这些仍然是重大难题。我们只是从不同维度重新审视糖尿病足。我在演讲中强调，糖尿病足并非足部的局部病变，而是一扇映照整体健康状况严重恶化的窗口。

我们的临床观察发现，足部创面愈合后存在两种“闭合”状态。按照美国官方定义，创面闭合的标准为上皮覆盖完整且无渗液；然而，我们发现，即便创面在肉眼观察下已完全闭合，皮肤的屏障功能却可能仍处于开放状态。此时，细菌、真菌乃至花粉等过敏原均可经由该处皮肤进入体内，即便外观完好，我称之为“隐形伤口”。这些外界致病原一旦侵入，便会触发体内的免疫连锁反应，进而诱发心血管疾病、哮喘等其他系统性疾病。

因此，核心观点在于：足部创面绝非孤立问题——人体是一个整体，治疗足溃疡不能仅着眼局部。创面的肉眼闭合远不足够，必须同步恢复皮肤的屏障功能；若屏障功能未能恢复，则创面虽“不可见”，却依然存在，可能再次破溃，即使暂时不破溃，也会持续成为病原体和过敏原入侵的通道，引发低度炎症和免疫紊乱，最终加剧糖尿病相关并发症。这就是我们所提出的整体图景。

Chandan K. Sen教授：作为美国国立卫生研究院（NIH）资助的国家糖尿病足联盟的全国副主席，我所在的联盟在全美各地设有研究站点。我们深知，科学家和临床医生往往习惯于从自身专业视角出发，设定科学上富有吸引力的客观终点。然而，近年来的实践让我们深刻意识到，要真正推动研究进步，必须首先理解患者群体的真实需求。例如，我们最新发现，患者最迫切的核心诉求是回归日常生活，而不仅仅是创面的开放或闭合状态——这一认识具有根本性的转变意义。

与此同时，我们也清醒地看到，许多患者对科研人员怀有信任缺失。因此，在研究推进过程中，建立患者与研究团队之间的互信成为不可或缺的前提。此外，糖尿病足的影响远不止于患者本人，其家庭照护者同样承受沉重负担——例如，一位患病母亲可能需要子女放弃工作居家照料。为此，我们已着手收集非糖尿病但承担照护责任者的反馈，系统了解他们所面临的主要困难。这使得我们的研究使命不再局限于回答重要的科学问题，更要切实改善患者及其家庭的生活质量。

为实现这一目标，将患者群体和家庭照护者真正融入研究过程至关重要。我们正在美国开展以教堂为基础的活动以及针对部落人群的交流项目，以此赢得信任并了解真实需求。基于这些反馈，我们的研究设计相应调整，以回应他们的关切，让他们感受到参与感；反之，若研究仅按我们自身的学术兴趣推进，患者会觉得被边缘化。这是我们的核心理念。

Chandan K. Sen教授：目前，我们已向美国FDA提交了TNT技术资料，并与其开展初步沟通，同时正筹备启动首次人体试验。令人振奋的是，TNT技术的成本极低，且不依赖实验室条件——即便在偏远村庄，也无需医院设施即可实施。其价格之所以如此低廉，关键在于我们利用人体自身作为“生物反应器”来诱导所需组织，而非依赖昂贵的组织工程或干细胞治疗，后者往往仅能为城市中的少数人群所负担。对我们而言，可及性是核心考量：任何治疗方案若只能覆盖1%~5%的人群，即便疗效再出色，也难言真正有价值。TNT技术正是要打破这一局限，使再生医学真正惠及全球每一个人。

在应用方向上，TNT技术不仅适用于血管再生，还具备神经修复、诱导胰岛素生成细胞等多重潜力。当前，我们将集中资源，选择其中一个适应证优先推进至人体试验阶段，并与FDA保持密切沟通，以明确临床路径。我们始终以更低的成本和更广泛的接受度为目标，因为糖尿病不仅是富裕阶层的疾病，更是一项全球性的公共卫生挑战。未来医学的发展，必须确保绝大多数人都能从中受益。

Chandan K. Sen教授：我认为，感染管理是糖尿病足治疗中首要且最核心的问题。当前，尽管可供选择的抗生素种类繁多，但许多微生物菌株对其并不敏感；更关键的是，抗生素仅对浮游菌状态下的感染有效，一旦病原体形成生物膜，抗生素和宿主免疫防御都将无能为力。然而，目前临床上仍缺乏检测生物膜的标准方法。因此，生物膜感染的管理尤为重要——无论血供重建多么成功、神经病变如何纠正，只要存在活跃感染，组织就无法愈合。正因如此，生物膜感染研究是我们的一项重点攻关方向。

我们与合作者共同研发的电适应敷料已成功上市，目前正在乌克兰战伤感染人群中开展临床应用测试（我们的团队在克拉科夫执行此项研究），同时在美国普通人群中的研究也取得了令人鼓舞的初步结果。

从宏观视角来看，糖尿病足管理至今缺乏标准化的治疗流程，不同医生的处理方式差异显著；尽管已有相关推荐意见，但临床依从性参差不齐。因此，建立规范化、循证的标准照护路径，同样是亟待推进的重要课题。

最后，我想补充几项近期的合作动态。我计划于今年七月赴广州进行学术演讲；同时，我的团队刚刚迎来一位来自上海的外科医生。我正在积极加强与中国同行的合作，因为我在中国看到了大量积极的进展和良好的基础设施条件。此外，许多年轻研究者充满热情，但仍需要更多的导师指导和学术引领。多年来，我曾培养众多中国同事，也曾多次受邀访问北京等科研机构。我深信，通过携手组建联合团队，我们能够为更广大的糖尿病患者群体提供切实有效的解决方案，我对未来的合作前景充满期待。

Sen教授以其深厚的进化生物学视角、严谨的转化医学证据和深切的人文关怀，重新定义了糖尿病足溃疡的管理范式。他明确指出：皮肤不是包裹身体的“袋子”，而是活跃的免疫和屏障器官；DFU不仅是足部问题，更是全身健康的预警信号。从TEWL预测复发、生物膜靶向干预，到TNT低成本再生技术和标准化流程的推进，每一项创新都指向一个共同目标——实现“功能性愈合”，即在闭合创面的同时恢复屏障功能，从而阻断复发和系统性损害。Sen教授强调，科学的终极使命是让每一例糖尿病患者无论身处何地、无论贫富，都能获得有效的治疗。这一愿景，正是Roger Pecoraro奖所倡导的科学精神与人文关怀的最佳写照。

参考文献：

1. Roy S, et al. J Pathol. 2014; 233(4): 331-343.

2. Sinha M, et al. Ann Surg. 2023; 277(3): e634-e647.

3. Chattopadhyay D, et al. Sci Rep. 2024; 14(1): 23593.

4. Sen CK, et al. Diabetes Care. 2025; 48(7): 1233-1240.

5. Chattopadhyay D, et al. Unpublished (2026).

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